救人無數(shù)抗生素，是如何被濫用的
細(xì)菌沒有國(guó)界，世界衛(wèi)生組織千辛萬苦進(jìn)行的科普宣傳，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家為緩解本國(guó)抗生素耐藥性問題所付出的努力，都可能因?yàn)橹袊?guó)對(duì)抗生素不加管制而毀于一旦。
作者：黃童超
5月底，美國(guó)宣布在賓夕法尼亞州一名49歲女性身上發(fā)現(xiàn)了一種大腸桿菌變種，大部分抗生素都無法抵抗，被視為抗生素“最后一道防線”多粘菌素(Colistin)也對(duì)這種“超級(jí)細(xì)菌”束手無策，只有其他極少數(shù)抗生素能起作用。此前這種“超級(jí)細(xì)菌”已經(jīng)在中國(guó)和歐洲被發(fā)現(xiàn)。
在5月更早些時(shí)候，英國(guó)Jim O’Neill爵士的報(bào)告指出，如果不采取行之有效的措施，到了2050年，超級(jí)細(xì)菌將每3秒殺死1個(gè)人，全球每年將有1000萬人死于耐藥*染。屆時(shí)人類將重返“黑暗時(shí)代”——在沒有抗生素的年代，紙張劃傷手指、走路跌破皮都可能發(fā)展為要命的感染，切除穿孔的闌尾會(huì)變成一種危險(xiǎn)的手術(shù)，因?yàn)椴皇芤种频募?xì)菌可能進(jìn)入血液，引起敗血癥危及生命。
盡管如此，對(duì)許多人來說，超級(jí)細(xì)菌或者濫用抗生素的新聞實(shí)在是有些老生常談了，也太危言聳聽了。人們通常理解的抗生素耐藥性，是說一個(gè)人濫用抗生素，結(jié)果他以后得大病，抗生素就對(duì)他身體不管用了，那么按規(guī)范用或者少用抗生素不就行了。世界衛(wèi)生組織多國(guó)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有76%的地球人都是這么想的。
但人們往往不知道的是，抗生素的耐藥性并不只和他們自己有關(guān)。實(shí)際上，不是人體對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥力，而是人體內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥力，而細(xì)菌會(huì)進(jìn)行傳播。也就是說，即使你從來沒用過抗生素，也有可能遭受耐抗生素的細(xì)菌感染。
2008年3月，德國(guó)柏林研究人員展示超級(jí)細(xì)菌MRSA
抗生素耐藥性的發(fā)展是自然現(xiàn)象，只是濫用抗生素大大加速了這一進(jìn)程。細(xì)菌繁衍會(huì)產(chǎn)生基因突變，擁有突變耐藥基因的細(xì)菌不再害怕抗生素，“因循守舊”的抗生素殺死正常的致病菌，卻殺不死耐藥致病菌，這些耐藥致病菌得以不受限制的繁殖。而且，像上文提到的超級(jí)細(xì)菌，它的耐藥性不僅會(huì)傳遞給它的“孩子們”，還會(huì)在完全不同細(xì)菌菌株中傳播。這種最早在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的耐藥DNA，已經(jīng)傳染給了肺炎鏈球菌，這一過程已悄無聲息地在中國(guó)發(fā)生。
抗生素耐藥性的蔓延是典型的公地悲劇(the tragedy of the commons)，這種悲劇在于，該負(fù)責(zé)的人看不到他造成的損失。普通人感冒發(fā)燒，即使不對(duì)癥，用點(diǎn)兒抗生素也無妨；對(duì)那些畜禽養(yǎng)殖者來說，飼料里添加抗生素既能促生長(zhǎng)又能防疾病，即便這種使用已經(jīng)過度。到頭來，全世界都得承擔(dān)這種抗生素耐藥性的成本，包括那些老老實(shí)實(shí)遵守醫(yī)囑、不亂吃抗生素的人。
世界衛(wèi)生組織很早就開始為*濫用抗生素而奔走，例如告知患者即使感覺好轉(zhuǎn)，也要完成整個(gè)抗生素療程；或者是呼吁醫(yī)生，只有在真正需要時(shí)才給患者開抗生素處方。
不過行為并不容易被改變，就算是在美國(guó)這樣的國(guó)家，每年也有200萬人感染耐藥菌，約23000人死于耐抗生素細(xì)菌感染。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(CDC)痛心疾首地指出，美國(guó)門診開出的抗生素處方大約有一半以上是不必要的。這是因?yàn)椋逃t(yī)生如何正確地使用抗生素收效甚微，因?yàn)槊绹?guó)醫(yī)生早就知道濫用抗生素的危害；通過電子健康記錄警告醫(yī)生不要開不必要的處方，也是無效的，此類信息對(duì)醫(yī)生早已過載；給醫(yī)生提供財(cái)政激勵(lì)？那點(diǎn)錢對(duì)美國(guó)醫(yī)生來說實(shí)在是杯水車薪。
美國(guó)一些研究者嘗試用行為經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會(huì)心理學(xué)來解決問題，他們發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生不總是理性的，他們對(duì)尋求他人贊同，對(duì)在同行競(jìng)爭(zhēng)中勝出，有著強(qiáng)烈的動(dòng)機(jī)。2016年3月，一份發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志的研究稱，他們讓受測(cè)試醫(yī)生給每個(gè)抗生素處方寫上開藥理由，該理由對(duì)其他醫(yī)生可見，結(jié)果不良處方率從23.2%下降到5.2%；他們還對(duì)醫(yī)生進(jìn)行同行比較，醫(yī)生們每月會(huì)收到不良處方率對(duì)比郵件，表現(xiàn)不好的醫(yī)生會(huì)被拎出來吊打，“你不是一個(gè)頂級(jí)的醫(yī)師”，這個(gè)方法讓不良處方率下降到3.7%。
包括美國(guó)在內(nèi)的發(fā)達(dá)國(guó)家，想方設(shè)法從需求端減少本國(guó)抗生素濫用，延長(zhǎng)抗生素藥物的使用壽命，這些努力可能會(huì)因?yàn)橹袊?guó)這樣的國(guó)家而毀于一旦。我們已經(jīng)知道，細(xì)菌沒有國(guó)界，英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道，2010年一種新的名為NDM-1耐藥基因原本廣泛分布在印度，由于全球旅行等的普及，在英國(guó)也發(fā)現(xiàn)了其蹤跡。攜帶這種基因的超級(jí)細(xì)菌，只有三種抗生素對(duì)其有效。
中國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域抗生素濫用的嚴(yán)重程度早已人盡皆知，而畜牧養(yǎng)殖業(yè)的抗生素濫用更是讓人觸目驚心。2013年中國(guó)科學(xué)院城市環(huán)境研究所估計(jì)，中國(guó)畜牧業(yè)中使用的抗生素的量至少是美國(guó)的四倍。2013年中國(guó)科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所開展的研究稱，人口占世界總?cè)丝谖宸种坏闹袊?guó)，抗生素消耗量卻占世界將近一半。其中，人類消耗量48%，動(dòng)物消耗量52%。
動(dòng)物和人類一樣，其吸收的抗生素，大部分會(huì)以原形通過糞便和尿液排出體外，而這些抗生素，大部分也都會(huì)進(jìn)入水環(huán)境。這也是為什么上述調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全國(guó)58個(gè)流域中，北方海河和南方的珠江流域抗生素預(yù)測(cè)環(huán)境濃度值，比雅魯藏布江等西部流域數(shù)值高出幾十倍。
2008年3月，中國(guó)常州一家養(yǎng)豬場(chǎng)
一些大腸桿菌幾乎對(duì)所有抗生素都產(chǎn)生了抗藥性，但仍然抵抗不了多粘菌素——這個(gè)抗生素古老但是卻便宜，因此被中國(guó)等國(guó)家添加到動(dòng)物飼料中，以生產(chǎn)出更便宜的豬肉和其他肉類。這種做法的后果，就是制造了上文提到已在中國(guó)出現(xiàn)的超級(jí)細(xì)菌。2015年底發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的研究，抽檢了中國(guó)五省的804頭牲畜，有21%攜帶這種耐藥菌。
歐盟已經(jīng)禁止用抗生素來促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)，遠(yuǎn)在歐盟禁令前的20世紀(jì)90年代，丹麥就已停止使用促畜禽生長(zhǎng)的抗生素，世界衛(wèi)生組織稱，丹麥農(nóng)場(chǎng)和肉類抗生素耐藥性都因此降低，家畜和家禽實(shí)際產(chǎn)量反而提高。美國(guó)80%的抗生素都用于畜牧養(yǎng)殖，從2013年起，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)轉(zhuǎn)變之前的寬松政策，逐步禁止促動(dòng)物生長(zhǎng)的抗生素使用。中國(guó)只有零星“管理辦法”通過，而且缺乏監(jiān)管，根本無法遏制濫用現(xiàn)象。
從需求端緩解抗生素耐藥性問題，受到一些不負(fù)責(zé)任國(guó)家的拖累，進(jìn)展緩慢。而從供給端鼓勵(lì)新抗生素的發(fā)展，也不太樂觀。在抗生素發(fā)明至今的數(shù)十年間，醫(yī)生們都很清楚他們是在與細(xì)菌進(jìn)行消耗戰(zhàn)，1953年發(fā)明了紅霉素，1968年就發(fā)現(xiàn)了耐藥菌；慶大霉素于1967年被發(fā)明，于1979年發(fā)現(xiàn)耐藥菌；萬古霉素被發(fā)明于1972年，1988年也等來了耐藥菌的出現(xiàn)。
人類逐漸跟不上細(xì)菌進(jìn)化的速度。全世界最大的前18家制藥公司，已經(jīng)有15家完全放棄了抗生素市場(chǎng)?？股匮邪l(fā)的佼佼者輝瑞公司，于2011年關(guān)閉了抗生素研究業(yè)務(wù)，現(xiàn)在市面上80%的抗生素研發(fā)都是由小公司在推動(dòng)。制藥公司對(duì)研究新的抗生素失去興趣，因?yàn)樗幬镩_發(fā)昂貴回報(bào)低下，抗生素不像對(duì)付糖尿病的胰島素，抗生素的使用療程通常只有一周。此外，隨著有效的抗生素越來越少，被開發(fā)出來的新抗生素也理所當(dāng)然地受到高度管制，不到萬不得已絕不會(huì)大規(guī)模投入使用，這降低了制藥公司的研發(fā)積極性。
2014年6月，隨著強(qiáng)效抗生素對(duì)許多病人不再有效，糞便反而成為了一種有效的治療方式
美國(guó)FDA也扮演了擋路者的角色。1980-1984年，共有19種抗生素藥物獲得美國(guó)FDA的通過，但到了2000-2014年，竟然只有13種抗生素藥物獲得FDA通過。FDA嚴(yán)厲的新抗生素臨床試驗(yàn)阻礙了創(chuàng)新，只有10%的測(cè)試藥物能夠最終成為上市，這一過程還長(zhǎng)達(dá)8年。當(dāng)今全球市場(chǎng)上，75%的抗生素是1970年之前開發(fā)的。美國(guó)國(guó)會(huì)試圖解決這個(gè)問題，2012年國(guó)會(huì)通過法案，敦促FDA加快對(duì)抗生素的審查，并且給予制藥公司5年市場(chǎng)獨(dú)占時(shí)間，期間不會(huì)有仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。開頭提到的Jim O’Neill爵士則建議，*可向制藥公司支付“市場(chǎng)進(jìn)入獎(jiǎng)勵(lì)”的報(bào)酬，保證實(shí)際可用的新藥能獲得8-13億美元的獎(jiǎng)金。
其他研究者也許可以發(fā)現(xiàn)不同于抗生素的全新解決方案，IBM正在研究利用納米技術(shù)殺死細(xì)菌，作為病毒的噬菌體開始被歐盟認(rèn)真對(duì)待，前提是如果我們足夠幸運(yùn)的話。
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